3D打印组织模型：从水凝胶到生物医学应用
时间:2023-11-29 09:17 来源:GK绿钥生物科技 作者:admin 点击:次
米兰比可卡大学生物技术与生物科学系Laura Russo教授团队在《Journal of Controlled
Release》期刊发表综述“3D printed tissue models: From hydrogels to biomedical
applications”文章简要介绍了细胞外基质（ECM）的形态和生化特性对于开发类似于人体器官和组织结构和功能特性的新型先进结构的重要性。作者描述了ECM在不同组织、器官、健康和病理状态下的形态和生化特性如何变化，以及如何通过生物打印生成具有所需特性的ECM模拟物。作者介绍了3D打印过程中生物墨水水凝胶的天然和合成的聚合物材料，特别介绍了它们的功能化与对生物信号分子交联和共轭的效果，以指导开发生物响应和生物指导ECM模拟物。
生物3D打印的出现为组织工程和体外先进组织模型开辟了新的机会。生产先进3D组织模型的难点在于合成适合的生物墨水。同时生物墨水能够提供诱导不同细胞产生新基质的信号，理想地再现特定体内细胞环境。事实上，用于开发油墨和生物墨水的传统方法主要集中在控制水凝胶的物理性质上，而忽略了水凝胶材料对生化信号的影响。 在肿瘤微环境（TME）中， ECM的机械特性和结构与肿瘤恶性肿瘤和转移潜力密切相关。在组织纤维化中ECM成分的异常沉积是主要驱动因素之一。ECM的刚度对机械诱导途径的影响已经有大量的研究。一些研究强调了物理性质在驱动细胞粘附、组织、代谢和信号传导方面的重要性。机械诱导过程是研究最多的ECM-细胞相互作用机制之一，受细胞表面整合素调控。它是一种动态机制，通过对沉积速率和特性的精细控制来调节新合成的ECM组分。ECM在维持组织稳态或诱导病理状况方面也通过其他机制（如细胞受体相互作用）控制。蛋白聚糖、酶、生长因子和多种生物大分子诱导信号级联反应，其调节作用如表1所示。 
表1 具有调节作用的主要生物分子
ECM重塑是一种动态机制，它允许不同的细胞群在更合适的微环境中存活并发挥其功能。细胞群包括干细胞和分化细胞、免疫系统细胞。当这些成分的生理相互作用或重塑变得异常时，就会发生慢性或急性病理现象。ECM特性不仅仅是特定组织阶段的结果，而且在组织形态发生的进展和功能的维持中起着关键作用。 表2报告了与不同病理相关的ECM特征示例。生成人造组织的生物3D打印结构的设计必须从ECM在不同器官、生理和病理状态下的特性中找到规律。 
表2 病理条件下ECM调节的例子
作者认为用于开发 3D 生物打印模型的细胞友好型聚合物的选择取决于它们与不同细胞群的相容性。随着3D打印工艺和仪器的进步，大量基于天然和合成聚合物的生物墨水也被重新分类、定义和标准化。聚合物的分类主要包括天然聚合物和合成聚合物。 
图2 用于配制油墨和生物油墨的天然（多糖和蛋白质）和合成聚合物的选定实例
天然聚合物和合成聚合物具有不同的特性、优点和局限性。天然聚合物的优势在于其天然的生物相容性，而合成聚合物缺乏细胞命运调节所需的生物分子基序，但提供了对机械和结构特性的改进控制。研究人员将天然和合成聚合物结合开发了多种用于生物打印的混合型生物墨水，可适用于打印生成具有可定制形态和细胞特异性的三维ECM模拟物。 在生物打印方法中，细胞群或类器官在打印过程之前、期间或之后包埋在水凝胶或水凝胶前体中。在生物打印过程中必须保证细胞活力，另一方面，墨水中残留细胞的存在会影响生物墨水的打印性，并最终影响构建体的结构保真度。 
图3 生物墨水与普通打印墨水
作者介绍了生物可打印聚合物的物理和化学交联。生物3D打印结构是使用能够产生物理交联的生物墨水生成的，定义为“物理水凝胶”。物理水凝胶是由通过不同相互作用相互连接的聚合物获得的，包括离子和疏水相互作用或热转变，最近，人们探索了自组装肽作为生物相容性生物墨水，可以轻松通过控制pH值或添加二价离子形成物理交联。即使物理水凝胶在易于制备构建体方面具有明显的优势，但可采用的聚合物数量有限以及难以准确控制机械和生化性能会损害应用方向。最近的工作主要集中在混合或多组分生物材料的开发上，其中物理和化学交联策略相结合，利用可逆共价键产生动态水凝胶（图4）。 
图4 A：测试的打印条件和相图，以在打印性能、挤出性和均匀性方面实现最佳油墨开发。B：具有网格状3D多孔结构的支架示例
细胞相容性和偶联方法的验证是开发高级可定制生物墨水的重要方法。表3收集了物理交联和共价交联方法的实例，包括动态交联和可逆交联方法。 
表3 部分用于油墨和水凝胶的静态和动态交联的共轭方法
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